**研究内容概述**

2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授及其研究团队在国际期刊《Drug Resistance Updates》（影响因子：217）上发表了一篇题为“靶向TRAP1依赖性代谢重编程以克服静息期乳腺癌中的多柔比星耐药性”的研究论文。本研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，使用新型HSP90抑制剂C210，作为胞质HSP90（糖酵解）和线粒体TRAP1（氧化磷酸化）双重抑制剂，有效阻断了癌细胞的代谢补偿机制，清除了在低氧低糖环境中的静息期乳腺癌细胞。

通过采用低氧低糖培养方式来模拟肿瘤核心微环境，研究者建立了TRAP1高表达的静息期乳腺癌细胞模型，并证实了这些细胞对多柔比星的耐药性。在各类实验方法的结合下，团队系统分析了C210对代谢途径的调控机制。研究结果显示，C210通过同时抑制TRAP1及HSP90α的分子伴侣功能，破坏了静息期癌细胞本已脆弱的生物能量代谢系统，并显著提高了对这些细胞的清除效率，远超增殖期癌细胞。此外，使用小鼠移植瘤模型验证了C210在体内的抗肿瘤效果及其安全性。

本研究中，汉恒生物为研究团队提供了专门针对人源TRAP1基因的siRNA，该 siRNA 成功降低了人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中TRAP1基因的表达。接下来，研究者们探讨了新机制的深入细节。

**研究结果解读**

在低氧和葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞转入静息状态，表现出对多柔比星的耐药，伴随TRAP1表达升高和高耗氧率（OCR）。在低氧（1% O2）和低葡萄糖（5mM）条件下， MC F-7 和 MDA-MB-231细胞进入静息状态，研究者们利用EdU掺入实验、Ki-67染色以及ERK/p38信号通路分析等方法，发现静息期细胞的增殖标志物数量显著减少，提示其进入休眠状态，同时也表现出对刺激因素的耐药性。

研究结果表明，TRAP1在肿瘤休眠和耐药性中发挥了重要作用。在低氧低糖条件下，乳腺癌细胞的能量来源主要为OXPHOS，研究显示这与TRAP1的高表达有关。此外，通过处理C210抑制剂，研究者评估其在增殖期与静息期细胞中的影响。结果显示C210不仅能诱导增殖期细胞凋亡，对于静息期细胞的促凋亡效果更加明显。

C210通过靶向线粒体功能降低DOX耐药的静息期乳腺癌细胞的活力，并进一步诱导凋亡，证实其优先清除DOX耐药性细胞。抗肿瘤效果的实验证实了C210能够选择性地杀死静息期乳腺癌细胞，尤其是在缺乏营养的环境下。

C210的作用机制进一步揭示出其直接与胞质HSP90α和线粒体TRAP1结合，抑制它们的功能，从而影响癌细胞的生物能量代谢。通过小鼠模型的实验证实，C210的抗肿瘤效果超越了阳性对照化合物，且未导致体重下降，证明其具有良好的安全性。

**总结**

综合而言，本研究表明新型HSP90α抑制剂C210通过同时抑制HSP90α和TRAP1的功能，靶向干扰癌细胞的糖酵解和OXPHOS途径，最终导致细胞凋亡的发生。相较于增殖期乳腺癌细胞，C210在清除低氧低糖条件下耐药的静息期乳腺癌细胞方面表现出更强的效果，以上结果为克服静息期乳腺癌细胞耐药性提供了新的研究方向，标志着在生物医药领域的创新发展。

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